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前言
2022年9月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)TYK2抑制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib）上市，用于治療成年人中度到重度斑塊狀銀屑病，成為近10年來全球首款獲批上市的中度至重度斑塊狀銀屑病口服治療藥物。Deucravacitinib同時(shí)在歐洲藥品管理局和日本厚生勞動(dòng)省獲得了上市受理，其用于申報(bào)的三期臨床研究隨機(jī)入組 220 名中重度斑塊狀銀屑病亞洲（中國大陸、中國臺灣和韓國）患者，其中 180 名為中國人群，占比超 80%，因此在中國申報(bào)上市估計(jì)也不太遠(yuǎn)了。BMS的Deucravacitinib在全球多個(gè)主要市場同步申報(bào)上市，足見BMS對于該藥物的信心，相信Deucravacitinib后續(xù)會(huì)拓展更多自身免疫適應(yīng)癥，市場潛力巨大。本文通過調(diào)研BMS-986165的早期藥效學(xué)生物標(biāo)志物檢測文獻(xiàn)資料，來淺析該藥效學(xué)方法的難點(diǎn)，并借此案例闡述在臨床Ⅰ期進(jìn)行早期藥效學(xué)生物標(biāo)志物檢測的作用和價(jià)值。
TYK2抑制劑藥物的研發(fā)進(jìn)展
隨著BMS的deucravacitinib在成年人中度到重度斑塊狀銀屑病臨床試驗(yàn)中取得極大的成功，相較于同家族的JAK抑制劑，TYK2特異性抑制劑的臨床獲益正逐漸顯現(xiàn)，但目前所知，該管線的研發(fā)企業(yè)并不多，部分研發(fā)企業(yè)如下：
TYK2抑制劑臨床藥效學(xué)生物標(biāo)志物的檢測方法解析
Deucravacitinib是一款口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構(gòu)抑制劑。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號激酶，介導(dǎo)白細(xì)胞介素IL-23、IL-12、I型干擾素（IFN）的信號傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子是參與炎癥和免疫反應(yīng)的天然細(xì)胞因子。Deucravacitinib通過選擇性與TYK2蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使TYK2處于失活狀態(tài)，從而特異性抑制TYK2的活性，不影響蛋白JAK1、JAK2或JAK3，進(jìn)而避免相關(guān)心血管事件或靜脈血栓栓塞不良事件的發(fā)生。
基于文獻(xiàn)簡要描述，Deucravacitinib臨床藥理學(xué)的檢測方法需要使用IL12/IL18刺激用藥前后的全血，通過檢測刺激后全血中的IFNγ水平來表征Deucravacitinib（BMS-986165）的藥效，根據(jù)熙寧實(shí)驗(yàn)室的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，該分析方法有以下難點(diǎn)：
1.全血基質(zhì)中的細(xì)胞成分復(fù)雜，刺激效果可能會(huì)受到影響，IL12/IL18刺激全血的條件需要進(jìn)行摸索。
2.IL12為異源二聚體，不同細(xì)胞因子供應(yīng)商重組表達(dá)出來IL12的活性差異較大，需要進(jìn)行篩選。
3.全血的穩(wěn)定性較差，在臨床采樣運(yùn)輸過程中需要充分評估全血保藏穩(wěn)定性對樣品檢測的影響。
4.需要根據(jù)藥物的PK數(shù)據(jù)優(yōu)化全血刺激檢測IFNγ的檢測模型，確保方法學(xué)的靈敏度能夠滿足檢測的需求。
熙寧生物自主開發(fā)的TYK2抑制劑藥理學(xué)分析方法
熙寧生物有豐富的臨床藥理分析經(jīng)驗(yàn)，基于TYK2抑制劑自主開發(fā)了臨床藥理學(xué)分析方法，具備豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，歡迎咨詢。部分經(jīng)驗(yàn)分享如下圖：
IL12/IL18細(xì)胞因子篩選
BMS-986165在全血刺激模型中的劑量曲線
